1. Podnebne spremembe:V poznem miocenu in zgodnjem pliocenu, pred približno 5,3 do 2,6 milijona let, so se podnebne spremembe močno spremenile. Hlajenje temperatur oceanov in spremembe v vzorcih kroženja oceanov so vplivale na porazdelitev in številčnost plena megalodonov, kot so veliki morski sesalci in ribe.
2. Konkurenca in plenilstvo:Pojav in diverzifikacija drugih velikih morskih plenilcev, vključno s kosatki, velikimi belimi morskimi psi (Carcharodon carcharias) in drugimi izumrlimi vrstami morskih psov, je morda povečala konkurenco za vire hrane in lovišča. Poleg tega nekateri znanstveniki menijo, da so kosatke morda plenile mlade megalodone, kar je prispevalo k upadu njihove populacije.
3. Spremembe v populacijah plena:Spremembe v številčnosti in raznolikosti vrst plena bi lahko imele kaskadni učinek na oskrbo megalodona s hrano. Na primer, upad nekaterih populacij kitov zaradi dejavnikov, povezanih s podnebjem, ali povečanega plenjenja drugih morskih plenilcev bi lahko zmanjšal razpoložljivost hrane za megalodone.
4. Izguba habitata:Spremembe v morski gladini in obalnih okoljih v poznem miocenu in zgodnjem pliocenu so morda povzročile izgubo primernih habitatov za megalodone, zlasti območij za razmnoževanje in rastišča. To bi lahko dodatno zmanjšalo njihov reproduktivni uspeh in stopnjo preživetja.
5. Genetski dejavniki:Nekateri raziskovalci menijo, da so megalodon zaradi njegove velike velikosti in posebnih prehranjevalnih navad morda naredili ranljivega za genetske mutacije in zmanjšale prilagodljivost na spreminjajoče se okoljske razmere. To bi lahko omejilo sposobnost vrste za razvoj in preživetje ob spreminjajočih se izzivih.
Pomembno je omeniti, da so ti dejavniki verjetno delovali v kombinaciji, namesto da bi bil kateri koli posamezen dejavnik izključno odgovoren za izumrtje megalodona. Natančni mehanizmi in relativni prispevki vsakega dejavnika ostajajo predmet stalnih znanstvenih raziskav in razprav.