Zgodnji kenozoik, vključno s paleocensko in eocensko dobo, je bilo kritično obdobje v evoluciji sesalcev. Bil je priča vzponu različnih velikih skupin sesalcev, kar je zaznamovalo dramatično diverzifikacijo velikosti in ekoloških vlog sesalcev. Nekateri zgodnji veliki sesalci, ki so se pojavili v tem času, so vključevali:
1. Kondilarti: To so bile rastlinojede živali, ki so veljale za prednike kasnejših raznolikih skupin parkljarjev, kot so konji, prašiči in povodni konji.
2. Uintatheres: Velike rastlinojede živali, znane po značilnih lobanjah s tremi rogi, ki spominjajo na nosoroge.
3. Brontotheres: Ogromni rastlinojedci, podobni konjem, vendar masivnejši, prepoznavni po velikih rogovih na gobcu.
4. Andrewsarchus: Eden največjih mesojedih sesalcev v zgodovini, po velikosti primerljiv z majhnim slonom.
5. Bazilozaver: Kitu podoben sesalec, ki je cvetel v starodavnih oceanih, pred razvojem sodobnih kitov in delfinov, kot so delfini in kiti.
Kenozoik je bil pomemben za evolucijo sesalcev z različnimi velikimi sesalci, ki so zavzeli različne ekološke niše, izpraznjene zaradi izumrtja številnih vrst dinozavrov ob koncu obdobja krede.